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  • Novità in oftalmologia: il microbiota e il microbioma oculare

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    Cos’è il microbiota?

    Il concetto di microbiota del corpo umano negli ultimi anni è stato oggetto di grande interesse da parte del mondo scientifico, che ne ha studiato soprattutto le caratteristiche a livello intestinale, del cavo orale e della cute. Nel 2008 il National Institutes of Health ha lanciato The Human Microbiome Project che ha evidenziato una comunità abbondante e diversificata di specie microbiche che abitano il corpo umano (in particolare batteri ma anche virus e funghi) che costituiscono il microbiota umano. Comprendere il ruolo di trilioni di microrganismi che popolano vari distretti del nostro corpo può essere importante per migliorare la conoscenza di molte patologie e sviluppare nuove strategie terapeutiche.

    Microbiota e microbioma

    Microbiota e microbioma sono due termini spesso usati come sinonimi, ma non hanno lo stesso significato. Per microbiota s’intende la popolazione di microrganismi che colonizza un determinato distretto in un determinato tempo; il microbioma indica la totalità del patrimonio genetico espresso dal microbiota. Dunque pur essendoci una profonda differenza tra i due termini l’uso “intercambiabile” di essi non compromette la comprensione dell’informazione.

    Il microbioma oculare

    La luce che raggiunge l’occhio umano è suddivisa in spettro visibile (tra i 380 nm e i 780 nm) e spettro non visibile (che include i raggi UV e i raggi INFRAROSSI). I raggi UV sono assorbiti dalla cornea e dal cristallino, mentre la luce blu penetra il cristallino raggiungendo la retina. Entrambi con il tempo possono provocare danni, anche irreversibili, alle strutture oculari.

    Il microbioma oculare

    La superficie oculare, come qualsiasi altra superficie mucosa e cutanea, presenta una flora microbica, costituita da microrganismi Gram+ e Gram- presenti sulla cute e che colonizzano la superficie oculare subito dopo la nascita. Inoltre la superficie oculare, per tutta la durata della vita, è continuamente esposta all’ambiente esterno e dunque al contatto con diversi tipi di microrganismi.
    I recenti progressi nella conoscenza del microbioma umano, della sua importanza nel mantenimento dell’omeostasi che caratterizza i distretti mucosi e cutanei sani e del suo potenziale ruolo in molteplici patologie, hanno portato a studiare sotto questa nuova luce, anche la superficie oculare ed in particolare la popolazione microbica ivi stabilmente residente e la sua potenziale relazione con patologie infettive ed infiammatorie (o “idiopatiche”) dell’occhio.
    I primi studi, basati esclusivamente su colture batteriche seminate in diversi terreni, avevano mostrato una scarsa colonizzazione batterica della superficie oculare umana in condizioni fisiologiche. Gli studi colturali hanno mostrato che i batteri più frequentemente coltivabili ottenuti da tamponi della superficie oculare sono Stafilococchi coagulasi-negativi (20-80% di colture positive da campioni congiuntivali e 30-100% da campioni palpebrali), Propionibacterium sp. e Corynebacterium sp. Tuttavia i batteri coltivabili rappresentano solo una frazione dei microbi che possono colonizzare l’uomo e i recenti studi di metagenomica hanno dimostrato che il numero di cellule microbiche presenti su o in un essere umano è molto più elevato ed è circa 10 volte superiore al numero di cellule umane presenti in tutto il corpo. L’applicazione di queste tecniche allo studio del microbioma della superficie oculare ha permesso di identificare un’ampia varietà di batteri, virus e funghi non coltivabili con tecniche tradizionali.
    I vari studi hanno permesso di identificare 12 generi batterici che possono essere considerati come un “core” microbioma della superficie oculare, cioè dei generi presenti e ritrovabili anche in soggetti diversi. Tale core è costituito principalmente da batteri e in minima parte da virus e funghi e tra i generi identificati e riconosciuti come presenti a livello della superficie oculare ci sono anche generi che sono generalmente conosciuti come “patogeni” responsabili delle principali patologie della superficie oculare (Fig. 1)

    Ruolo del microbioma sull’immunità della superficie oculare

    Alcuni studi condotti su pazienti con Dry Eye, associato o meno a patologie autoimmuni, mostrando delle alterazioni nel microbioma della superficie oculare, supportano l’esistenza di una relazione tra microbioma e stato di salute della superficie oculare. Recentemente, inoltre, un interessante modello sperimentale messo a punto all’Università di Harward servendosi di topi “germ-free” e di topi sottoposti a terapie antibiotiche topiche o sistemiche, ha dimostrato che la deplezione del microbioma della superficie oculare aumenta la suscettibilità alle cheratiti da Pseudomonas aeruginosa. Il ruolo del microbioma a livello della superficie oculare può essere dunque analogo a quello in altri distretti dell’organismo (es. cute, intestino) ossia la flora batterica commensale dialoga con le cellule epiteliali e immunitarie e coordina diverse funzioni volte al mantenimento dell’omeostasi e del benessere locale come la conservazione della barriera epiteliale, l’inibizione dell’apoptosi e dell’infiammazione, l’accelerazione della guarigione delle ferite, l’esclusione competitiva di potenziali patogeni, il mantenimento dell’omeostasi della risposta immunitaria. Recenti evidenze sperimentali hanno ampliato la conoscenza di come il microbioma oculare e il microbioma intestinale, con meccanismi e pathways differenti, contribuiscano alla regolazione dell’immunità della superficie oculare, intervenendo sulla produzione di IgA, sull’immunità innata e sull’autoimmunità.

    Microbioma, probiotici, paraprobiotici

    Negli ultimi anni la letteratura scientifica ha riportato un grande numero di evidenze a supporto di un ruolo del microbioma intestinale e cutaneo nella regolazione delle risposte immuni di tipo 2 e nello sviluppo delle allergie, dalla dermatite atopica alle allergie alimentari e respiratorie. Queste evidenze hanno portato a numerosi studi volti a migliorare il microbioma (prevalentemente intestinale) di pazienti allergici o a rischio di sviluppare allergie tramite la supplementazione alimentare con probiotici e prebiotici. Ad esempio la World Allergy Organization, raccomanda supplementazione dietetica con probiotici, definiti come “microorganismi viventi che, ingeriti in quantità adeguata, conferiscono un effetto benefico all’ospite”, nei bambini ad alto rischio di sviluppare allergie e nelle loro madri durante gravidanza ed allattamento. Recenti ricerche tuttavia, hanno mostrato come anche lisati cellulari e cellule microbiche non più vitali possano avere un effetto “probiotico” sulla regolazione dell’immunità locale. Questo ha portato alla formulazione della definizione di paraprobiotici come “cellule microbiche inattivate o frazioni cellulari in grado di avere un effetto benefico sulla salute del soggetto a cui vengono somministrate” dimostrato di agire su recettori cellulari specifici e inducendo l’espressione di citochine, come interleuchine, fattori di necrosi tumorale, interferoni e cellule natural killer. I frammenti di cellule batteriche interagiscono quindi con vari componenti della risposta immunitaria innata e di quella adattativa dei vari distretti dell’organismo intimamente connesse tra loro modulando le varie molecole coinvolte nei due processi.
    Generalmente i probiotici e i paraprobiotici hanno un effetto di regolazione e modulazione della risposta T helper 2-mediata, shiftando le risposte Th-2 mediate verso Th-1 o Th-reg, che hanno un ruolo in primis nella gestione dei fenomeni allergici.

    N.B. attori principali della risposta immune sono i linfociti Thelper che sono regolatori della risposta immunitaria adattativa e infiammatoria. Dopo attivazione da parte delle cellule presentanti l’antigene si sviluppano i vari tipi di Thelper e si specializzano nella produzione di citochine specifiche. Ad esempio i linfociti Th1 regolano le risposte cellule mediate attraverso la produzione IFN-γ e IL-12; i linfociti Th2 regolano la risposta immunitaria umorale e le risposte allergiche mediante produzione IL-4 che a sua volta attiva le IgE; i linfociti Th-17 sono coinvolti nella difesa da patogeni; i linfociti T regolatori (Treg) sono una sottopopolazione di linfociti T specializzati nel sopprimere l’attivazione del sistema immunitario verso auto-antigeni.

    Approcci terapeutici coadiuvanti alternativi alla supplementazione dietetica sono stati tentati con risultati interessanti, soprattutto nell’uso topico di differenti tipi di probiotici a base di Lactobacillus. I Lactobacilli sono microrganismi non patogeni, gram +, componenti principali della flora microbica commensale che in diversi studi clinici hanno dimostrato efficacia nel trattamento coadiuvante di varie forme allergiche ed evidenze anche riguardo il loro utilizzo in oftalmologia. Uno studio pilota del 2008 effettuato su 7 pazienti di età pediatrica con cheratocongiuntivite vernal da lieve a moderata, ha dimostrato l’efficacia nella riduzione dei segni e sintomi di un preparato galenico ad uso oftalmico base di Lactobacillus acidophilus inattivato termicamente, in soluzione salina, e somministrato ai pazienti 4 volte al giorno per 4 settimane. La valutazione di segni e sintomi rispetto al baseline, dopo 2 e 4 settimane di somministrazione del preparato, ha dimostrato una riduzione dei parametri esaminati. Inoltre l’esame citologico su 3 pazienti ha dimostrato anche una down regulation delle ICAM1 e TLR4 a dimostrazione che i lactobacilli sono in grado di controbilanciare le risposte immunitarie Th2 mediate tipiche della malattia allergica.

    Il Lactobacillus sakei

    Tra i vari lactobacilli il ceppo di Lactobacillus sakei, isolato dal Kimchi, un tipico piatto coreano, ha mostrato una efficace attività anti-Stafilococcus aureus e una elevata capacità immunomodulatoria sia in vivo che in colture cellulari. Ciò è supportato da vari studi come uno studio pubblicato nel 2013 in cui è stato valutato l’effetto del L. sakei su un modello animale di dermatite atopica indotta da DNCB (clorodinitrobenzene). Il ceppo di L. sakei è stato somministrato ai topi per 2 settimane sotto forma di cellule vitali e di lisato e si è visto un effetto positivo sia in vivo tramite la valutazione delle lesioni e del prurito, sia in vitro, tramite la valutazione dei livelli sierici di IgE, chemochine e IL4 e IL6. I risultati indicano che il lisato riduce la concentrazione delle IgE e inibisce IL4 e IL6, aumentate dopo l’induzione del fenomeno allergico. Tale effetto è dimostrato da altri studi come un trial clinico randomizzato su 28 pazienti con dermatite atopica trattati in una parte del corpo con un emolliente contenente L. sakei e l’altra parte con il solo emolliente (controllo) che ha evidenziato un miglioramento significativo del quadro clinico nel versante corporeo trattato con il paraprobiotico a base di L. sakei.
    In sintesi, il rapporto tra microbioma, probiotici paraprobiotici e patologie della superficie oculare è un tema affascinante, oggetto di un’attenzione crescente da parte della ricerca scientifica e ricco di possibili implicazioni fisiopatologiche, cliniche e terapeutiche. La disponibilità di una formulazione paraprobiotica topica per uso oftalmico rappresenta un’interessante nuova risorsa, in grado di aprire una serie di nuove opzioni terapeutiche. Le potenzialità di questo approccio nel trattamento esclusivo o ancillare di molte forme irritative ed infiammatorie “idiopatiche” della superficie oculare sono ancora ampiamente da esplorare.

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